FICHAMENTO 5

FETT-CONTE, Agnes C.; SALLES, Andréa B. C. F.. A importância do gene p53 na carcinogênese humana. Rev.bras.hematol.hemoter, São José do Rio Preto, v. 24, n. 2, p.85-89, 2002. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/rbhh/v24n2/a04v24n2.pdf>. Acesso em: 01 jun. 2011.

A importância do gene p53 na carcinogênese humana

As neoplasias, tanto benignas quanto malignas, são doenças genéticas cujas mutações que lhes dão origem podem ser hereditariamente transmitidas pela linhagem germinativa ou adquiridas nos tecidos somáticos. Resultam de uma mudança pleiotrópica do estado celular à partir do acúmulo de alterações genéticas e epigenéticas, que desorganizam os eventos celulares normais. As malignidades hematológicas, por sua vez, são doenças particularmente heterogêneas e complexas, tanto sob o aspecto morfológico, como biológico. O clone leucêmico pode surgir em fases diferentes do desenvolvimento de linhagens celulares diversas, resultando em patologias de comportamento variável, quanto à evolução clínica e resposta terapêutica. Mas, quando o assunto é câncer, hematopoético ou sólido, é inevitável o exercício intelectual exigido para compreensão de tantos mecanismos biológicos envolvidos no processo tumoral e dos diversos métodos e técnicas capazes de detectar as alterações envolvidas na doença. Além disso, a multidisciplinaridade e os avanços moleculares têm possibilitado o estudo cada vez mais detalhado da organização e funcionamento do genoma humano. Neste contexto, o artigo "Avaliação dos métodos de detecção das alterações do gene e proteína p53 nas neoplasias linfóides", publicado neste número, oferece uma contribuição para este entendimento e salienta a importância da investigação de mutações no gene p53, especialmente nas malignidades linfóides.O gene é ativado em resposta a sinais de dano celular. Seu fator de transcrição interage com pelo menos outros seis genes. Por exemplo, liga-se ao promotor do gene p21, cujo produto protêico é um inibidor de quinase dependente de ciclina que bloqueia a inativação de pRb por CDK4. Esta atividade promove a parada do ciclo celular na fase G1, portanto, antes de ocorrer a duplicação do DNA (fase S), permitindo o reparo do DNA danificado. Uma alternativa de atuação da p53 a danos não reparados, caso a via com a proteína pRb não esteja intacta, é a indução da apoptose (morte celular programada). Além disso, p53 também promove um check point de S para G2, que depende da integridade do domínio C-terminal do gene. Portanto, quando p53 sofre mutações, as células com danos no DNA, que por um processo de seleção natural favorável podem desencadear a transformação maligna, escapam do reparo destes danos e de sua destruição, podendo iniciar um clone maligno. É interessante que algumas substâncias sabidamente carcinogênicas podem induzir mutações específicas em p53. Por exemplo, a ingestão dietética de aflatoxina, que pode resultar em câncer de fígado, está associada a uma mutação no codon 249, caracterizada pela troca da base nitrogenada G para uma base T, que promove a substituição de uma arginina por uma serina no produto protêico. Também a exposição ao benzopireno, potente mutagênico e carcinogênico encontrado no cigarro, produz mutações em três codons do gene que estão relacionadas ao aparecimento do câncer de pulmão. A resistência a múltiplas drogas pode ser induzida por vários estresses ambientais, incluindo quimioterápicos e raio X, e conta com a participação de genes que codificam para fatores de crescimento. Embora teoricamente seja possível que disfunções da proteína possam ocorrer por mecanismos não relacionados a alterações no gene, isto só foi demonstrado por Pettitet al., em 2001.  Os autores observaram disfunção da p53 em LLC-B, com p53 normal e que tal alteração está associada com mutações no gene ATM, responsável por uma quinase implicada na ativação da proteína p53. Como pode ser facilmente observado, um número imenso de publicações é encontrado de maneira crescente na literatura sobre o papel do gene p53 no funcionamento celular normal e neoplásico, praticamente envolvendo todos os tipos de células. Sua alteração em inúmeros tipos de câncer já foi relatada, desde em tumores adrenocorticais, leucemias, linfomas, tumores da mama, carcinomas de pulmão, gastrointestinais, ósseos, até tumores de pele. ). Recentemente, um trabalho desenvolvido por Saifudeenet al. Mostrou que p53 está envolvido na diferenciação bioquímica e morfológica do epitélio renal e que alterações na diferenciação terminal deste epitélio, mediada por esse gene, pode resultar na patogênese da disfunção e disgenesia renais. No rim, a falha da diferenciação epitelial terminal pode causar displasia, cistogênese e câncer. Interessante, também, é que alguns estudos laboratoriais já mostraram que a inserção de p53 em células tumorais resulta na diminuição da tumorigênese. Portanto, a importância médica deste gene é inegável, primeiro porque a detecção de mutações pode ser indicadora do diagnóstico e do prognóstico, segundo porque é um alvo perfeito para prevenção, o que estimula as abordagens de terapia gênica.