| “O dramático aumento da longevidade humana,visto ao longo do último século, fez com que um grande número de indivíduos viesse a atingir uma idade crítica para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. Dentre essas, a doença de Alzheimer (DA) surgiu como a mais importante doença neurodegenerativa da atualidade, atingindo proporções que a colocam com grande importância em termos de saúde pública. Na Europa, a doença ocorre em 0,02% dos indivíduos com 30 a 39 anos de idade, sendo mais freqüente nas faixas etárias mais avançadas, chegando a atingir 10,8% da população com 80 a 90 anos. Atualmente, existe em todo o mundo cerca de 17 a 25 milhões de pessoas com a DA, que já acomete de 8% a 15% da população com mais de 65 anos.” “Dados atuais indicam que uma em cada 10 pessoas maiores de 80 anos deverá ser portadora da DA. Este mesmo índice em maiores de 70 anos de idade é de 1:100, e 1:1000 em maiores de 60 anos (Federação Espanhola de Associações de Familiares de Enfermos de Alzheimer - AFAF). Nos países desenvolvidos, a DA já é a terceira causa de morte, perdendo apenas para as doenças cardiovasculares e para o câncer.Uma das primeiras alterações moleculares associadas com o estabelecimento da DA foi o polimorfismo da apoE na sua variante denominada E4 (Weisgraber et al., 1981). O envolvimento do alelo 4 com o desenvolvimento da DA em casos esporádicos e familiais, assim como o fator protetor do alelo 2, são achados sólidos repetidos em diversas populações, incluindo um recente estudo em amostra brasileira (Souza et al., 2003).” “O reconhecimento de que alelos polimórficos da apoE acarretam uma predisposição maior para o aparecimento da DA sugere que outros genes também possam atuar na patogênese da DA. Enquanto as mutações em outros genes (tais como APP, PSEN1 e PSEN2) mostraram-se um tanto infreqüentes entre os indivíduos com DA, a associação entre o alelo 4 da apoE mostrou-se como principal fator de risco para desenvolvimento da doença (Strittmatter et al., 1993). Esse alelo está representado em excesso nos indivíduos com DA, quando comparados com a população em geral. A herança de um ou dois desses alelos eleva até cinco vezes a probabilidade de desenvolvimento da doença (Selkoe, 2001). Porém, devemos lembrar que a variante 4 do gene apoE é um fator de risco e não uma causa. determinante de DA. Existem indivíduos que possuem os dois alelos de apoE na forma 4 e não apresentam DA, e também indivíduos que apresentam apenas alelos 2 ou 3, mas encontram-se acometidos pela DA.” “A importância da apoE na DA é grande, e um dos artigos desta revista trata exclusivamente desse tema.Uma das abordagens para a identificação de genes envolvidos com a DA consiste na busca de regiões cromossômicas que sejam constantemente herdadas junto com a doença, o que faz com que essas regiões estejam "ligadas" à doença, carreando genes de efeito causal.” “Os chamados estudos de associação estabeleceram o envolvimento de algumas regiões genômicas, tais como uma região do braço longo do cromossomo 14 e, por clonagem posicional, um novo gene foi identificado, a PSEN1 - 14q24.3 (Schellenberg et al., 1992; Sherrington et al., 1995).Evidências experimentais sugerem que os efeitos do acúmulo de A podem incluir o excesso de produção de radicais livres e danos peroxidativos de proteínas, lipídeos e outras macromoléculas. Assim, esse acúmulo resultaria em perturbação na membrana plasmática por agregados hidrofóbicos que podem alterar as propriedades funcionais de uma variedade de moléculas da superfície celular. Estudos do efeito do acúmulo de A em cultura postulam que uma das principais conseqüências seja uma alteração homeostática, mais particularmente um excesso de entrada de cálcio nos neurônios, o que poderia contribuir para disfunção e morte neuronal (revisão em Selkoe, 2001).” “É sabido que a enzima fosfolipase A2 (PLA2) influencia decisivamente o processamento e a secreção da APP. Uma inibição da PLA2 reduz a secreção da APP da membrana, enquanto que uma ativação da PLA2 aumenta a liberação da APP no meio extracelular (Emmerlinget al., 1993). Uma vez que o aumento da secreção da APP diminui a formação do peptídeo -amilóide (Caporasoet al., 1992; Fukushima et al., 1993), pode-se supor que uma redução da PLA2 contribuía para um aumento da produção do peptídeo -amilóide. Essa suposição é apoiada pelos achados de uma correlação entre a diminuição da PLA2 e um número maior de placas senis no cérebro dos pacientes com DA, e pela correlação entre a diminuição da PLA2 e a maior severidade clínica da DA, já que a redução da atividade da enzima foi correlacionada com um início precoce da doença e menor idade ao óbito.” “Os SNPs (Single NucleotidePolymorphisms) são a forma mais freqüente de variação na seqüência de DNA encontrada no genoma humano (Tailon-Miller et al. 1999) e podem ser definidos como regiões pontuais do DNA, onde a base nucleotídica seja variável na população. Os SNPs vêm ganhando grandepopularidade nos últimos anos como um importante marcador utilizado nas pesquisas de doenças genéticas complexas (Kwok e Gu, 1999). De acordo com modelos teóricos, se forem estudados os genótipos de um grupo de indivíduos portadores de uma determinada doença e os genótipos de um grupo-controle, observaremos que certos genótipos estarão consistentemente associados com aqueles indivíduos afetados, indicando um possível gene candidato para a doença em questão (Kwok e Gu, 1999).” “Como a maioria do genoma humano parece não ser codificador para proteínas, a pressão evolutiva nessas regiões é reduzida, resultando em maior possibilidade de variação de seqüência, sem prejuízo para o organismo. Como conseqüência, a maioria dos polimorfismos está localizada nessas regiões não codificantes e não estão ligados diretamente com as características fenotípicas mais importantes. Contudo, quando os polimorfismos estão localizados em regiões codificantes, a alteração de um nucleotídeo pode levar a uma variação de aminoácido. Em alguns casos, a alteração de um simples aminoácido pode modificar a proteína, tornando-a mais ou menos ativa, ou ainda abolir completamente a sua função biológica.” “Esta classe de SNPs que podem alterar a seqüênciaprotéica, os SNPsnão-sinônimos, é particularmente importante, sendo o foco de estudo de uma série de doenças.Diferenças genéticas entre indivíduos têm um papel determinante na suscetibilidade a doenças, assim como na variabilidade de resposta a diferentes drogas.” “O grande desafio hoje é descobrir essa variabilidade genética na população e, então, definir as variantes genéticas ou alelos que contribuem para uma importante característica clínica. Essa diversidade genética na forma de SNPs tem sido bastante usada em farmacogenética.” “Desse modo, estudos farmacogenéticos baseados em genes candidatos permitirão melhor desenvolvimento de drogas, melhor triagem clínica e direcionamento do tratamento baseado no genótipo do indivíduo (Ring e Kroetz, 2002; Roses, 2001, 2002).” “Alguns estudos mostram que certos SNPs em determinados genes podem ser responsáveis pela resposta positiva ou negativa de um paciente a uma droga. Dessa forma, a análise genética poderia predizer a resposta do indivíduo a um certo tratamento, e aqueles indivíduos não-respondedores seriam conduzidos a um tratamento alternativo, sem que tivessem de passar semanas com um tratamento ineficaz. Inúmeros estudos têm mostrado associação entre diferentes genes e a DA, corroborando a hipótese de uma doença poligênica. Assim, torna-se cada vez mais importante a identificação dessas associações.” “O achado de SNPs associados à DA permitirá compreensão maior da doença e, eventualmente, poderá possibilitar a adoção de tratamentos mais eficazes com uma redução do custo do tratamento e um melhor acompanhamento dos pacientes.A correta identificação de um grupo importante de genes que se manifesta antes do desenvolvimento da doença é enormemente dificultada pela indisponibilidade de material biológico adequado. Porém, a análise post mortem de cérebros de pacientes com DA tem levado a diversas teorias acerca das causas da patologia, sugerindo que esta doença envolva várias alterações fisiológicas. Uma das formas de se tentar entender a diversidade e a integração dessas alterações é a comparação do perfil de expressão gênica de regiões cerebrais afetadas e não afetadas e comparando-as entre casos e controles. Essa análise pode ser realizada através de técnicas de avaliação da expressão gênica em larga escala, como os microarrays de cDNA, ou a técnica de SAGE (Serial Analysisof Gene Expression).” “A falta de marcadores moleculares, celulares ou anatômicos quantitativos/qualitativos dificulta o entendimento da neurobiologia da DA. A busca de SNPs ou de genes com padrão de expressão alterado poderia contribuir na elucidação da patogênese da DA, além de identificar genes de suscetibilidade específicos e alvos terapêuticos potenciais.” |
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