FICHAMENTO 8

PINTO, Leonardo A.; STEIN, Renato T.; KABESCH, Michael. O impacto da genética na asma infantil. Jornal de Pediatria, Rio de Janeiro, n. , p.S68-S75, 2008.

O impacto da genética na asma infantil

A asma é de natureza hereditária, mas a hereditariedade da doença não segue os padrões mendelianos clássicos. Diversos estudos de famílias evidenciam um forte padrão de agregação familiar no caso da asma1,2, mas a genética da doença é especialmente complicada por sua natureza poligênica e pela interação entre fatores genéticos e ambientai.3 Um desenho clássico para estudos do impacto da genética sobre traços complexos e para distinguir entre a influência ambiental e a genética é o estudo de pares de gêmeos,em que a concordância entre gêmeos monozigóticos (MZ) e dizigóticos (DZ) é comparada. Os gêmeos MZ compartilham 100% de sua constituição genética, enquanto os gêmeos DZ compartilham, em média, 50% de seus genes. Esse tipo de estudo permite o cálculo da heritabilidade (h2) da asma. Na genética, a heritabilidade é a proporção da variação fenotípica em uma população que pode ser atribuída à variação genética7. Apesar de podermos estimar até que ponto a susceptibilidade genética contribui para o risco de asma, ainda demorará muito para que os loci específicos que influenciam os fenótipos clínicos sejam identificados.Uma quantidade significativa de estudos de associação genética descrevem genes de susceptibilidade à asma, mas estes dados demonstram a extrema complexidade da doença. Assim, a identificação destes genes e polimorfismos ainda pode ser considerada um grande desafio. Os estudos de associação genética testam se uma variante genética específica é mais comum entre asmáticos ou não-asmáticos. Os controles em estudos de associação devem ser recrutados de populações que compartilham semelhanças étnicas ou geográficas com os indivíduos afetados. As vantagens desse tipo de estudo incluem a capacidade de detectar genes de susceptibilidade e sua aplicabilidade a populações gerais. Esta abordagem é poderosa se, e apenas se, o candidato selecionado para o estudo está claramente envolvido na patogênese da doença16. Hoje se reconhece que os resultados de estudos de polimorfismos podem ser enganosos, especialmente devido ao desequilíbrio de ligação (linkage disequilibrium). Assim, a abordagem dos genes candidatos precisa incluir a análise simultânea de múltiplas variantes. Com isto em mente, a correção para comparações múltiplas ou a replicação em diferentes amostras populacionais e/ou a análise funcional são exigidas para que se possa definir causalidade nestes estudos de associação. O Genetic Association Database (GAD, ou Banco de Dados de Associação Genética) é um repositório de estudos de associação da genética humana de doenças complexas organizado pelo National Institutes of Health (http://geneticassociationdb.nih.gov). O objetivo deste banco de dados é permitir que os pesquisadores identifiquem rapidamente polimorfismos clinicamente relevantes a partir de um grande volume de variações genéticas no contexto de uma nomenclatura padronizada para genes e polimorfismos (números). O gene receptor beta-2-adrenérgico (ADRB2) é membro da superfamília de receptores acoplados a proteínas G. Este complexo receptor-canal contém a proteína G, uma adenilil ciclase e a fosfatase alcalina. Diferentes loci polimórficos deste gene estão associados ao diagnóstico de asma, à asma noturna, a exacerbações da asma e à resposta a beta-2 agonistas no tratamento da asma. O HLA-DQB1, que pertence às cadeias beta do antígenodo leucócito humano (HLA), é um heterodímero que consiste de uma cadeia alfa (DQA) e uma beta (DQB), ambas ancoradas na membrana. O HLA DQB1 tem um papel crucial no sistema imunológico, pois apresenta peptídeos derivados de proteínas extracelulares. Dentro da molécula DQ, tanto a cadeia alfa quanto a beta contêm polimorfismos, o que produz quatro moléculas diferentes. O gene do fator de necrose tumoral (TNF) codifica uma citocina pró-inflamatória multifuncional que pertence à superfamília do TNF. Esta citocina é secretada principalmente por macrófagos e está envolvida na regulação de um espectro amplo de processos biológicos que inclui a proliferação, diferenciação e apoptose celular. A proteína secretória das células de Clara (CC16) é uma proteína expressa principalmente no trato respiratório por células secretórias bronquiolares não-ciliadas32. O gene IL4R codifica o receptor IL4, a proteína transmembranal que pode ligar o IL4 e o IL13 para regular a produção de IgE.Aligação do IL13 ou IL4 ao receptor de IL4 (IL4R) induz a resposta inicial para a polarização do linfócito Th2. Ambos IL13 e IL4 são produzidos por células Th2 e são capazes de induzir a comutação de classe isotípica de células B para produzir IgE após exposição ao alérgeno. As variações alélicas nesse gene estão associadas à atopia, uma condição que pode se manifestar como rinite alérgica, asma ou eczema. Este gene codifica um membro da família do domínio de disintegrina e metaloprotease (ADAM). Os membros desta família são proteínas ancoradas em membranas que estão implicadas em diversos processos biológicos, incluindo o desenvolvimento muscular e a neurogênese. Esta é uma proteína transmembranal implicada na asma e na hiperresponsibidade brônquica. Um estudo genômico de associação (GWA, ou genome-wide association study) é uma abordagem que envolve a análise de marcadores através de conjuntos completos de polimorfismos humanos.